引言

全球脑膜炎负担

• 全球公共卫生威胁大，中低收入国家负担重，儿童负担最大，造成长期并发症和经济负担
• 高发病率与死亡率、尤其在中低收入国家和流行地区，儿童受影响严重，长期并发症与经济负担

2030年战胜脑膜炎全球路线图

• 愿景：消除脑膜炎作为公共卫生问题
• 目标：消除细菌性脑膜炎流行、减少可疫苗预防的细菌性脑膜炎病例和死亡、减少残疾和改善生活质量
• 支柱：预防和疫情控制、诊断和治疗、监测、支持和护理、宣传和参与
• 战略目标：提供和实施指南、加强后遗症的早期识别和管理

指南目标与受众

• 为脑膜炎患者的临床管理提供循证建议
• 目标受众：卫生保健专业人员、质量改进团队、政策制定者、学术机构等
• 适用于全球，侧重中低收入国家

指南范围

• 诊断、治疗和长期护理社区获得性脑膜炎
• 适用于成人、青少年和1个月以上儿童
• 包括疫情和非疫情环境
• 考虑细菌和病毒原因

临床表现

• 急性细菌性脑膜炎：发热、颈部僵硬、头痛、畏光、精神状态改变等
• 婴儿：发热或体温过低、囟门隆起、嗜睡等
• 颅内高压：脑疝等
• 特定病原体表现：出血性皮疹等
• 典型症状：发热、颈部僵硬、头痛、畏光、精神状态改变；婴儿临床表现不典型；颅内高压、败血症等并发症；特定症状提示病原体

病因

细菌

• 肺炎链球菌：成人常见原因，疫苗降低侵袭性疾病发病率但仍有发生
• 脑膜炎奈瑟菌：儿童常见原因，流行与疫苗接种覆盖率、生活条件和卫生服务可及性有关
• 流感嗜血杆菌：儿童主要原因，疫苗使侵袭性疾病发病率下降，但非b血清型和不可分型菌株病例增多
• 无乳链球菌：新生儿、婴儿、孕妇、产后妇女、老年人和慢性病患者严重感染的病因之一
• 单核细胞增生李斯特菌：免疫功能低下人群常见原因，通过食物传播
• 非伤寒沙门菌：非洲常见原因，通过粪口传播，雨季或雨后易暴发
• 其他细菌：结核、布鲁菌病、钩端螺旋体病、莱姆病、梅毒和立克次体病等

病毒

• 肠道病毒：最常见原因，可能有季节性
• 疱疹病毒：HSV-2常见
• 虫媒病毒：西尼罗河病毒等
• 其他病毒：HIV、麻疹、腮腺炎、流感、COVID-19和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎等

排除标准

• 新生儿（0-28天）脑膜炎
• 医院获得性、院内和卫生保健相关脑膜炎
• 亚急性和慢性脑膜炎，包括结核性、隐球菌性和嗜酸性脑膜炎
• 非感染性脑膜炎，包括与药物、恶性肿瘤和自身免疫性疾病相关的脑膜炎

相关世卫组织出版物和资源

• 如《儿童医院护理手册：常见儿童疾病管理指南》《撒哈拉以南非洲脑膜炎疫情应对》等

诊断

诊断方法

• 结合临床特征、脑脊液（CSF）和血液检测结果
• 腰椎穿刺和脑脊液检查是主要诊断手段

腰椎穿刺

• 良好实践声明：疑似急性脑膜炎患者应尽快进行，最好在抗菌治疗前，除非有特定禁忌或推迟理由
• 理由：脑脊液检查为脑膜炎鉴别诊断提供关键信息，可识别病原体并指导治疗决策
• 禁忌和推迟情况：包括已知或疑似出血倾向或疾病、穿刺部位皮肤或软组织感染或疑似脊髓硬膜外脓肿、血流动力学或呼吸功能受损、颅内压升高等

脑脊液检查

• 开放压力和宏观外观：急性细菌性脑膜炎可导致脑脊液开放压力升高，外观浑浊；病毒性脑膜炎脑脊液可清亮
• 初始实验室检查
  • 强推荐：疑似急性脑膜炎患者应进行脑脊液革兰氏染色、白细胞计数、蛋白和葡萄糖浓度及脑脊液与血液葡萄糖比值检测
  • 条件推荐：未使用抗生素时可考虑检测脑脊液乳酸水平
  • 备注：各项检查灵敏度和特异性不同，需综合解读；抗菌治疗前进行检查可提高诊断率；不同年龄段正常参考值有差异
  • 实施考虑：需具备充足临床能力和实验室基础设施；资源有限地区应确保检查可及性
  • 研究差距：需评估即时检验诊断性能；研究各脑脊液检查附加价值；评估抗原检测试验；研究新诊断技术临床应用
• 培养：良好实践声明，脑脊液培养和抗菌药敏试验是细菌病原体鉴定金标准
• 分子检测
  • 强推荐：疑似急性脑膜炎患者应进行脑脊液PCR检测
  • 备注：结果需结合临床和其他检查解读；抗菌治疗和样本处理不当会降低诊断率；不能替代脑脊液培养和药敏试验
  • 实施考虑：需充足临床和实验室资源；资源有限地区样本应及时送检
  • 研究差距：开发质量有保障分子检测方法；研究多病原体脑脊液PCR诊断性能；在资源有限地区研究分子检测临床应用

血液检查

• 培养：良好实践声明，疑似急性脑膜炎患者应尽快进行血培养，最好在抗生素治疗前
• 细菌感染标志物
  • 条件推荐：资源允许时，可考虑检测外周血白细胞计数、C反应蛋白（CRP）或降钙素原（PCT）
  • 备注：不能单独确诊或排除脑膜炎；结果需结合临床和脑脊液特征解读；CRP和PCT可用于鉴别细菌性脑膜炎；可根据资源选择检测项目
  • 实施考虑：检查项目在基本体外诊断清单内；资源允许时可在基层医疗进行；不能替代脑脊液检查
  • 研究差距：比较CRP和PCT诊断性能；研究两者联合检测附加价值；研究新诊断标志物临床应用
• 其他检查：包括血糖、凝血、电解质、器官功能、疟疾、HIV、特定病原体血清学和分子检测等

颅骨影像学检查

• 强推荐不常规进行：除非有特定临床特征提示存在颅内病变风险
• 强推荐有特定特征时进行：若成像易获取，在腰椎穿刺前进行以排除中线移位的脑占位性病变
• 强推荐推迟腰椎穿刺：成像不易获取时，有特定特征应推迟至特征消失
• 强推荐不延迟治疗：成像或推迟腰椎穿刺时不应延迟治疗
• 备注：推迟腰椎穿刺时应尽快采血和开始抗菌治疗；儿童孤立性癫痫发作无其他风险特征无需成像；HIV患者隐球菌性脑膜炎首选快速诊断方法
• 实施考虑：评估高危个体临床特征需病史、体检和眼底检查；需成像设备和专业人员；应加强国家层面卫生系统建设以提高成像可及性
• 研究差距：设计良好观察性研究，探索预测颅内病变的临床特征

治疗

一般管理

• 疑似急性脑膜炎的儿童和成人应立即入院或紧急转至合适的医疗机构进一步治疗
• 理由：急性脑膜炎是医疗急症，需及时诊断和治疗；应根据初步评估结果进行管理；使用“医疗机构”而非“医院”能更好体现不同地区服务和护理水平差异；住院治疗场所根据病情严重程度、可用资源和临床能力决定
• 支持措施：建立可靠血管通路，提供血流动力学、呼吸支持，治疗代谢紊乱，管理液体和急性症状性癫痫发作

抗菌治疗

一般原则

• 疑似急性细菌性脑膜炎需抗菌治疗者，应采用胃肠外抗生素治疗，入院后推荐静脉给药，避免口服抗菌药
• 抗菌药穿透脑脊液程度取决于血脑屏障状态，治疗全程需最大静脉剂量以维持脑脊液中药物浓度
• 鉴于脑脊液中体液免疫反应受损，需具杀菌作用的抗菌药

经验性治疗时机

• 入院或转诊前
  • 有条件推荐：疑似急性脑膜炎的儿童和成人，可考虑在入院或转诊前进行胃肠外抗菌治疗；静脉不可用时，可采用肌肉注射
  • 理由：极低确定性证据显示，入院前治疗对死亡率、听力损失和轻瘫的影响不确定；但在特定情况下，胃肠外抗生素的益处可能大于不良后果，且不应延迟入院或转诊
• 入院或转诊后
  • 强烈推荐：疑似急性脑膜炎的儿童和成人入院后应尽早进行静脉抗菌治疗；理想情况是在腰椎穿刺和采血后开始，但不应因诊断检查延迟治疗
  • 理由：低确定性证据显示，入院后早期抗菌治疗与较低死亡率相关

经验性治疗方案

• 强烈推荐：疑似或可能急性细菌性脑膜炎的儿童和成人，静脉注射头孢曲松或头孢噻肟作为经验性治疗
• 强烈推荐：存在单核细胞增生李斯特菌感染危险因素（60岁以上、怀孕、免疫功能低下）时，除初始抗菌方案外，应静脉注射氨苄西林或阿莫西林
• 有条件推荐：肺炎链球菌对青霉素或第三代头孢菌素耐药率高的地区，除初始抗菌方案外，应考虑静脉注射万古霉素
• 理由：急性细菌性脑膜炎是危及生命的疾病，抗生素治疗是主要手段；应根据年龄和危险因素选择抗生素；第三代头孢菌素对常见病原体有效且能穿透脑脊液；李斯特菌对第三代头孢菌素固有耐药，有危险因素者需加用氨苄西林或阿莫西林；肺炎链球菌耐药地区需加用万古霉素
• 替代经验性治疗方案
  • 有条件推荐：疑似或可能急性细菌性脑膜炎的儿童和成人，当头孢曲松或头孢噻肟无法立即获得时，可考虑静脉注射氯霉素联合苄青霉素、氨苄西林或阿莫西林进行经验性治疗
  • 理由：极低确定性证据显示，替代胃肠外抗生素与头孢曲松或头孢噻肟相比，对死亡率、发热消退时间、神经后遗症和不良事件的影响不确定；鉴于细菌病原体耐药性变化，仅在头孢曲松或头孢噻肟不可用时推荐联合治疗

经验性治疗持续时间

• 非流行地区
  • 有条件推荐：疑似或可能急性细菌性脑膜炎且未确定病原体的儿童和成人，临床康复后可在7天后考虑停用经验性抗生素治疗
  • 理由：低确定性证据显示，10天抗生素治疗与少于10天治疗相比，对全因死亡率、疾病复发和疾病并发症的影响差异不大；较长治疗方案可能增加不良事件风险
• 流行地区
  • 强烈推荐：流行性脑脊髓膜炎流行期间，疑似或可能脑膜炎球菌性脑膜炎的儿童和成人，应使用胃肠外头孢曲松进行5天经验性治疗
  • 有条件推荐：肺炎球菌病流行期间，疑似或可能肺炎球菌性脑膜炎的儿童和成人，可考虑使用胃肠外头孢曲松进行10天经验性治疗
  • 理由：脑膜炎球菌病流行期间，5天抗生素方案可降低死亡率、发病率和耐药风险；肺炎球菌病流行期间，10天治疗可覆盖其他常见细菌病原体

特定治疗

• 根据培养和药敏结果审查和修改抗菌治疗方案，目的是防止或减少广谱抗生素的不当使用和耐药病原体的出现
• 若临床症状和脑脊液革兰氏染色结果明确，应优化抗生素治疗
• 明确病原菌后优化抗生素治疗，确诊病毒感染停用经验性抗生素治疗
• 治疗时长依病原菌等因素而定

暴露后预防

• 强烈推荐：散发疾病时，实验室确诊脑膜炎球菌病病例的密切接触者，应根据已知抗菌药敏模式，使用单剂量胃肠外头孢曲松或口服环丙沙星进行抗生素预防
• 强烈推荐：大规模流行期间，临床疑似脑膜炎球菌病病例的密切接触者，应根据已知抗菌药敏模式，使用单剂量胃肠外头孢曲松或口服环丙沙星进行抗生素预防
• 有条件推荐：无法使用头孢曲松或环丙沙星时，可考虑使用利福平
• 理由：极低确定性证据显示，抗生素预防对脑膜炎球菌病继发病例的影响不确定；但环丙沙星和头孢曲松可有效清除鼻咽部携带菌；抗生素选择应根据社区抗菌药敏模式和病例药敏测试结果调整

辅助皮质类固醇治疗

推荐方案

• 非流行环境
  • 可进行腰椎穿刺地区，疑似急性细菌性脑膜炎儿童和成人，用抗生素首剂时开始静脉用皮质类固醇，脑脊液不支持细菌性脑膜炎时停用
  • 不可进行腰椎穿刺地区，强烈疑似急性细菌性脑膜炎且无禁忌时，用抗生素首剂时可开始静脉用皮质类固醇
• 流行环境
  • 脑膜炎球菌病流行期间，疑似或确诊脑膜炎球菌性脑膜炎儿童和成人不常规使用静脉皮质类固醇
  • 肺炎球菌病流行期间，疑似或确诊肺炎球菌性脑膜炎儿童和成人，用抗生素首剂时开始静脉用皮质类固醇
• 备注
  • 皮质类固醇静脉给药，与抗生素首剂同时或尽快使用
  • 首选地塞米松，不可用时用氢化可的松或甲泼尼龙
  • 初始给药时，根据脑脊液特征和病原体分离确定皮质类固醇使用时间
  • 益处不大于风险时不使用皮质类固醇，脑型疟疾患者不用
  • 上述推荐适用于接受抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的HIV患者
  • 晚期HIV疾病患者使用皮质类固醇未证明有益
  • 流行期间推荐适用于病原体经培养或PCR确定的情况

颅内压升高治疗

• 渗透剂使用
  • 不常规使用甘油作为辅助治疗
  • 其他渗透剂可临时用于治疗
• 备注
  • 甘露醇等可临时用
  • 可能需更持久干预
• 实施考虑
  • 需重症监护和合适基础设施
  • 甘露醇在基本药物清单中
• 研究差距
  • 研究其他渗透剂效果
  • 开展长期随访研究

液体管理

• 不建议常规限制液体摄入
• 备注
  • 首选口服或肠内管饲补液
  • 必要时用等渗溶液静脉补液
  • 特定情况可适度限液
• 实施考虑
  • 监测需足够医疗资源
  • 参考相关儿童休克补液指南
• 研究差距
  • 开展成人随机临床试验
  • 评估高收入国家液体管理效果和安全性

急性症状性癫痫发作治疗

• 建议在无复发性癫痫的情况下，继续使用不超过三个月
• 备注
  • 药物选择受多种因素影响，参考相关指南
• 实施考虑
  • 做好风险沟通和健康教育
• 研究差距
  • 比较不同评估时间点
  • 制定标准化结局指标
  • 研究潜在风险因素
  • 开展成本效益分析

后遗症管理

后遗症概述

• 长期并发症与后遗症，如听力损失、神经功能缺损等
• 细菌脑膜炎后遗症风险高，肺炎球菌感染风险最高
• 非洲和亚洲后遗症风险比欧洲高近三倍

一般管理

• 住院时早期识别后遗症，进行神经检查和筛查
• 提供医疗随访资源和残疾权益信息
• 协调卫生和社会护理，利用数字健康解决方案优化护理连续性
• 出院后可能需长期随访和康复，可使用辅助技术

临床评估

• 强烈建议：任何病因的急性脑膜炎儿童和成人，出院前和随访时应由医疗人员评估后遗症
• 随访临床评估至少在出院四周内进行一次
• 发现后遗症应转诊至合适服务，提供心理支持
• 实施考虑：有持续后遗症者出院四周后定期随访，告知潜在后遗症，加强卫生系统
• 研究差距：需要RCT和队列研究比较评估时间点，开展实施研究，制定核心结局集

康复治疗

• 强烈建议：任何病因的急性脑膜炎后遗症儿童和成人，应尽早进行康复
• 康复作用：克服日常活动困难，发挥生活角色
• 康复干预措施
  • 视力障碍：视觉技能训练、定向和移动训练等
  • 言语、语言和沟通：言语和语言治疗、沟通技能训练等
  • 神经认知功能：认知刺激或训练、分级坐立训练等
  • 运动功能和移动：吞咽治疗、肌肉强化锻炼等
  • 日常生活活动：日常生活活动训练、环境改造等
  • 人际互动和关系：社交技能训练、心理社会干预等
  • 教育和职业：教育或职业咨询、培训和支持
  • 社区和社会生活：参与性干预
  • 心理健康：心理治疗、压力管理训练等
  • 自我管理：自我管理干预、教育、建议和支持
  • 照顾者和家庭支持：照顾者和家庭培训和支持
• 实施考虑：康复服务应整合，加强卫生系统，重视儿童早期脑发育
• 研究差距：缺乏观察性研究和RCT，需要实施研究、长期随访研究、成本分析和核心结局集

听力损失

• 强烈建议：任何病因的急性脑膜炎儿童和成人，出院前进行正式听力筛查，若不能则在出院四周内进行
• 发现听力损失应紧急转诊康复或评估人工耳蜗植入，筛查无损失者应二次筛查
• 强烈建议：任何病因的急性脑膜炎听力损失儿童和成人，应尽早进行听力康复
• 康复干预：提供听力技术和培训，言语和语言治疗等
• 实施考虑：保障听力筛查普遍可及，整合服务，加强卫生系统
• 研究差距：需要RCT和队列研究，测量听力损失负担，开展实施研究，评估筛查测试，研发新听力技术

结论与下一步计划

• 出版与传播：指南英文发布，摘要将翻译，开展能力建设活动，支持成员国使用
• 衍生技术产品：开发临床工具和工作辅助，转化推荐为诊疗方案
• 世卫组织资源更新：更新基本药物清单、体外诊断清单和抗生素手册，修订标准病例定义
• 监测与评估：收集反馈，评估指南效果，改进质量
• 证据更新：监测研究进展，必要时更新推荐

指南制定团队及流程

系统评价团队

• 六个系统评价团队，基于专业知识选定
• 进行定性和定量系统评价，评估证据确定性
• WHO图书馆员协助检索

指南方法学家

• WHO指导小组确定
• 提供专业知识，支持指南问题规划和制定
• 协助GDG制定基于证据的建议

外部审查小组（ERG）

• 成员包括临床、研究、政策专家及有经验者
• 审查指南草案，提供反馈

利益声明和保密协议

• GDG和ERG成员需书面声明利益冲突
• 填写相关表格，WHO技术团队审查

证据检索、评估和综合

• 遵循WHO指南制定手册方法
• 系统评价方法：制定协议，检索评估证据
• 证据评估：定量、定性、经济证据分别评估
• 证据综合：系统评价团队生成报告，WHO技术团队制定EtD框架

决策制定

• GDG会议：四次会议，确定指南范围和问题，制定建议
• 建议类型：推荐意见和良好实践声明
• 推荐强度：强推荐和条件推荐

文件准备和同行评审

• WHO技术团队起草指南，征求意见
• 纳入各方反馈，分章节呈现建议

研究空白

• 评估即时检验在脑膜炎诊断中的性能和临床作用
• 明确脑脊液检查的附加价值及优先顺序
• 评估抗原检测试验的诊断性能
• 研究新型诊断方法的临床应用
• 比较血清CRP和PCT的诊断性能
• 研究同时检测血清CRP和PCT的附加诊断价值
• 探索新型生物标志物的临床应用
• 研究更多可预测颅内异常的临床特征
• 肺炎链球菌对青霉素或头孢菌素的耐药性流行病学研究，尤其是资源有限地区和非洲脑膜炎带地区
• 常见细菌病原体对青霉素或氯霉素的耐药性流行病学研究，尤其是资源有限地区和非洲脑膜炎带地区
• 高、低资源环境下推荐经验性治疗的依从性和有效性研究
• 推荐的疫情应对治疗方案的依从性和有效性研究
• 抗生素预防对密切接触者预防脑膜炎球菌病继发感染的有效性和安全性研究，包括散发和流行情况
• 脑膜炎球菌病流行期间全村预防用药的评估研究
• 大规模抗生素预防对呼吸道和胃肠道细菌耐药模式影响的评估研究
• 研究皮质类固醇对后遗症负担的影响
• 评估对特定HIV人群的有效性和安全性
• 开展实施研究评估依从性和效果
• 研究其他渗透剂效果
• 开展长期随访研究
• 开展成人随机临床试验评估液体管理
• 评估高收入国家液体管理效果和安全性
• 比较不同评估时间点
• 制定标准化结局指标
• 研究潜在风险因素
• 开展成本效益分析
• 需要RCT和队列研究比较评估时间点，开展实施研究，制定核心结局集
• 缺乏观察性研究和RCT，需要实施研究、长期随访研究、成本分析和核心结局集
• 需要RCT和队列研究，测量听力损失负担，开展实施研究，评估筛查测试，研发新听力技术